Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования FDA

Авторы: Конюшкова А.Н.1, Савченко А.Ю.3, Давыдова К.С.3, Раменская Г.В.1,2,3, Кукес В.Г. 1,2,3
1 ФГБУ НЦ ЭСМП,
2 ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова,
3 НЦ БМТ РАМН

Резюме
. Статья посвящена сравнительному обзору документов, регламентирующих проведение исследований биоэквивалентности в РФ, и материалов по проведению исследований биоэквивалентности Управления качества продуктов и лекарств США (FDA).

Уже 10 лет оценка биоэквивалентности лекарственных средств (ЛС) в РФ является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС. Сегодня биоэквивалентность (или фармакокинетическая эквивалентность) рассматривают как степень подобия фармацевтически эквивалентного ЛС по отношению к референтному препарату, определяемую in vivo. Основными критериями биоэквивалентности являются степень и скорость всасывания лекарства, а также характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма и особенности выведения препарата [1].

Вне зависимости от производителя к дженерикам, точно так же, как и к оригинальным препаратам, предъявляются следующие требования: качество, эффективность и безопасность. При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что проведение широких клинических испытаний не обязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата — дженерика известно и соответствует таковому у оригинального препарата. Исследование биоэквивалентности позволяет «уровнять в правах» оригинальный фармацевтический продукт и более дешевый генерический препарат [2].

В настоящее время значительную часть оборота и количества регистрируемых в РФ ЛС составляют не оригинальные продукты, а их копии или аналоги (дженерики). В связи с этим количество проводимых исследований биоэквивалентности за последние годы значительно увеличилось. Согласно данным за 2009 г. исследования биоэквивалентности составили около 14% от всех клинических исследований, проводимых в РФ.

В России требования о включении данных по исследованиям биоэквивалентности в досье, представляемое для регистрации препаратов-дженериков, были приняты в 1992 г., а подобные испытания в отечественных лабораториях начали проводиться несколько раньше [3]. В настоящее время проведение исследований по биоэквивалентности в РФ регламентируется следующими документами:
— Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 №61-ФЗ;
— Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005);
— Методическими указаниями МЗСР «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (2008).
Методические указания по проведению исследований биоэквивалентности ЛС впервые были изданы в 1998 г., затем они постоянно пересматривались и совершенствовались – 2001 г., 2004 г., и последняя версия — от 2008 г. Следует отметить, что в РФ к исследованиям биоэквивалентности предъявляются собственные требования и указанный документ не является аналогом зарубежных инструктивных материалов по данному вопросу, хотя и по ключевым вопросам соответствует им.

Учитывая, что в США и европейских странах данный вид исследований ЛС имеет более длительную историю, несомненный интерес для специалистов представляют собой документы этих стран, касающиеся вопроса биоэквивалентности. Проведем некоторый обзор требований Управления качества продуктов и лекарств США (FDA).

FDA располагает целым рядом документов по проведению исследований биоэквивалентости, среди них:
— Исследования биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов для внутреннего применения – общее рассмотрение (март 2003),
— Исследования биодоступности и биоэквивалентности назальных спреев и аэрозолей местного действия (апрель 2003),
— Исследования влияния приема пищи на процесс биодоступности и биоэквивалентности (декабрь 2002),
— Отклонение проведения исследований биоэквивалентности и биодоступности in vivo препаратов твердой лекарственной формы с немедленным высвобождением действующего вещества, основанное на биофармацевтической классификационной системе (август 2000),
— Рекомендации по проведению исследований биоэквивалентности отдельных лекарственных препаратов (641 препарат, март 2010).

Требования FDA к инструкции по применению системных антибактериальных препаратов

В конце сентября FDA внесло предложение о том, что все системные антибактериальные препараты, предназначенные для применения у человека, должны включать дополнительную информацию о значительном увеличении количества резистентных штаммов микроорганизмов.

Неадекватное применение антибиотиков способствует росту числа инфекционных заболеваний, вызываемых антибиотикорезистентными возбудителями. Особо отмечено, что системные антибиотики должны назначаться врачами только в тех случаях, когда это действительно клинически необходимо. Врачам необходимо разъяснять пациентам необходимость проведения полного курса лечения.

«Антибиотикорезистентность — серьезная проблема для общественного здоровья как в США, так и во всем мире. И если прекратить частое и без необходимости назначение антибиотиков, тем самым мы сможем сохранить эффективность этой уникальной группы лекарственных средств», — отметила Джейн Хенней, член комиссии FDA.

Многие микроорганизмы, такие как возбудители пневмонии, менингита, инфекций, передающихся половым путем, становятся резистентными к антибиотикам, применяемым для их лечения, а некоторые штаммы становятся множественнорезистентными.

Неотъемлемой частью решения проблемы антибиотикорезистентности является сокращение применения антибиотиков в тех случаях, когда это не является необходимым.

FDA предлагает включать в инструкцию по применению антибиотиков информацию о связи нерационального применения антибиотиков с ростом количества резистентных штаммов микроорганизмов.

В инструкции по применению должна быть следующая информация для врачей:

  1. Антибактериальные препараты должны применяться только в ситуациях, когда диагноз бактериальной инфекции точно установлен. Антибиотики не применяются для лечения вирусных инфекций.
  2. При эмпирическом назначении антибактериальных препаратов должны учитываться данные о чувствительности возбудителя к антибиотикам.
  3. Антибактериальная терапия может быть изменена только после получения микробиологических результатов.
  4. Пациенты обязательно должны быть проконсультированы врачом о правильном применении антибиотиков и важности проведения полного курса лечения.
Читайте так же:  Яндекс налог узнать свой инн

Окончательный вариант этих дополнений войдет в силу через год после опубликования в Федеральном регистре. После этой даты, все новые системные антибактериальные препараты и генерики должны выпускаться с дополненной инструкцией к применению.

FDA, системные антибактериальные препараты, антибиотикорезистентность, пневмония, менингит

  • В США безопасность косметики контролирует федеральный исполнительный департамент FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов). Оно же надзирает за безопасностью пищевых продуктов и добавок, табачных изделий, рецептурных и безрецептурных лекарств, медицинских устройств и вакцин, ветеринарных препаратов и кормов для животных.

    Что контролирует FDA в косметике

    FDA не занимается исследованием эффективности косметики.

    FDA проверяет косметику американского и импортного производства на американском рынке: их свойств и правильности представленных о товаре сведений, появление любых побочных реакций на эти компоненты.

    Согласно американскому законодательству вся косметика делится на две группы. К первой относятся вещества, предназначенные для улучшения внешнего вида кожи без изменения ее структуры.

    В таких веществах FDA контролирует качество красителей, пигментов, УФ-фильтров, растительных экстрактов – то есть всех веществ, которые после применения средства остаются на коже.

    Ко второй группе относятся так называемые космецевтические средства, предназначенные для избавления от перхоти, укрепления волосяных луковиц, борьбы с чрезмерным пото- и саловыделением, отбеливания зубов и пр.

    К такой косметике FDA предъявляет требования, как и к безрецептурным лекарствам: производитель должен предоставить документацию о прохождении средством лабораторных тестов, опытов на животных, трехфазных клинических испытаний.

    Маркировка косметики

    Еще одно необходимое требование, которое FDA предъявляет производителям косметики – безупречность маркировки. Сведения, приводимые в аннотации к продукту, должны полностью соответствовать действительности и быть подкреплены доказательствами.

    Специалисты FDA или Кто контролирует качество косметики в США

    Глава FDA утверждается Сенатом по представлению президента США, в Управлении трудятся более 9000 сотрудников.

    FDA тщательно следит за тем, чтобы все поступающие потребителям товары были надлежаще промаркированы и снабжены подробной информацией об их правильном применении.

    В составе FDA трудятся более 2 тыс. специалистов-химиков и микробиологов на базе Национального центра токсикологических исследований (Джефферсон, Арканзас), Центра аналитических исследований и инжиниринга (Винчестер, Массачусетс) и других научно-исследовательских лабораторий в 157 городах США.

    Интересен тот факт, что законодательная база, на которой основывается деятельность FDA, формировалась в значительной степени по следам громких журналистских публикаций и расследований, посвященных скандальным нарушениям в пищевой и фармацевтической отраслях.

    Все началась с раздачи земель и неблагонадежных продуктов в середине 19 века

    Начало истории FDA уходит в глубину 19 века. После принятия закона о раздаче свободных земельных наделов, на западе США значительно оживилась аграрная отрасль страны, а вслед за ней и пищевая – ведь произведенные сельскохозяйственные культуры и продукты животноводства нужно было перерабатывать. Процесс такой переработки практически никем не контролировался, из конца в конец великой страны колесили торговцы, развозящие не только продукты сомнительного качества, но и разные природные снадобья для исцеления от всех болезней, чаще всего содержащие алкоголь и наркотические вещества. Для контроля качества пищевых продуктов, президент США Авраам Линкольн создал при Департаменте сельского хозяйства особое Бюро химии, и пригласил его возглавить химика Чарльза Ветерила. Первые сотрудники Бюро химии приступили к сбору образцов продуктов и лекарственных средств, чтобы подвергнуть их анализу и попытаться обуздать бесконтрольное распространение опасной для здоровья продукции.

    Мясной скандал и Закон о чистых продуктах и лекарствах (1906 года)

    И тут появляется книга журналиста Эптона Синклера, повествующая о страшных злоупотреблениях в мясоперерабатывающей отрасли. Книга вызвала в обществе большой резонанс и привела к принятию в 1906 г. Закона о чистых пищевых продуктах и лекарствах. Сотрудники Бюро химии получили право надзора за соблюдением этого закона, сбора доказательных материалов и передачи в суд дел о недоброкачественных производителях, а само Бюро было выделено в особую государственную структуру, подчиняющуюся министерству здравоохранении.

    В 1927 г. Бюро химии было преобразовано в Администрацию по пищевым продуктам, лекарствам и инсектицидам, а в дальнейшем обрело федеральный статус и стало называться Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA).

    С конца 1930-х FDA контролирует и качество косметики

    В 1938 г. после ряда несчастных случаев с приемом ядовитой суспензии сульфаниламида, выпущенной в свободную продажу без надлежащей проверки, по стране прокатилась волна скандальных публикаций, посвященных неспособности государственных органов власти оградить своих граждан от смертельно опасных веществ. И вскоре был принят Закон о пищевых, лекарственных и косметических продуктах, по которому FDA получило право требовать от производителя лекарства научные данные в отношении безопасности нового препарата и проверять правильность маркировки любого поступающего в продажу продукта, а также изымать из обращения партии товара, не соответствующие контрольным требованиям, и передавать в суд дела о недобросовестных производителях.

    Страна: США
    Автор: Светлана Сай

    Общий порядок выполнения работ в области регистрации FDA

    Вы подаете заявку в Глобал Эксперт Груп на прохождение регистрации.

    Наши эксперты проводят оценку полученной информации и определяют необходимые этапы выполнения работ, которые будут отличаться в зависимости от типа продукции и иных факторов.

    Вы заключаете договор с официальным представителем производителя на территории США (Official U.S. Agent), информация о продукции регистрируется в реестре U.S. FDA, что является обязательным условием для ввоза продукции.

    Читайте так же:  Подоходный налог на январь 2018

    При необходимости эксперты Глобал Эксперт Груп обеспечивают правильную маркировку Вашей продукции, поставляемой на территорию США (если маркировка не будет соответствовать требованиям, продукция не пройдет проверку на таможне и в ее ввозе будет отказано!)

    В случае, если FDA примет решение о необходимости проведения проверки Вашего производства, Глобал Эксперт Груп обеспечивает Вам выполнение требований к производству и продукции (внедрение требований GMP и т.д.), а также организует работы по проведению лабораторных испытаний продукции в признанной и аккредитованной лаборатории, прохождения сертификации и организации регистрации Вашей продукции в FDA.

    Обратившись в Глобал Эксперт Груп Вы получите:

    Квалифицированную помощь и консультации по проведению сертификации и регистрации FDA,

    Оперативную и гарантированную регистрацию продукции в FDA (От 3 рабочих дней),

    Заключение обязательного для регистрации FDA договора с уполномоченным Агентом иностранного производителя на территории США (U.S. Agent),

    Обеспечение соответствия маркировки продукции, ввозимой в США, обязательным, законодательно установленным требованиям,

    Подготовку, в случае требования со стороны FDA, производства к проведению оценки по месту нахождения производителя (требования GMP и т.д.)

    Организацию, в случае требований FDA, лабораторных испытаний в признанных лабораториях,

    Организацию контактов с FDA на всех этапах подготовки и прохождения сертификации и регистрации в FDA,

    Обучение персонала по требованиям FDA,

    Поддержку после окончания процедуры сертификации и регистрации (в том числе при регулярных лабораторных испытаниях и плановых аудитов) .

    Сертификация системы менеджмента Вашей компании по ISO 9001, ISO 14001 и другим стандартам с национальной аккредитацией США — ANAB, что позволит Вам получить дополнительные конкурентные преимущества на рынке США. ​​​​​​​

    FDA предупреждает южнокорейскую фармкомпанию Barox в связи с нарушением требований GMP

    Регулятор США направил письменное предупреждение южнокорейскому производителю дженериков Barox Co., Ltd. («Барокс Ко., Эл-ти-ди»), в котором перечислены нарушения в сфере маркировки, хранения готовой продукции и карантинного хранения лекарственных препаратов на предприятии в г. Соннам (Seongnam), Республика Корея, сообщает In-Pharma Technologist.

    Инспекционная проверка на указанном предприятии была проведена представителями FDA 17-18 мая 2018 г.

    28 ноября FDA направило компании Barox письменное предупреждение, в котором было указано на выявленные нарушения требований cGMP на предприятии, включая отсутствие протокола маркировки лекарственных препаратов. Регулятор указал также на поголовное незнание персоналом предприятия требований GMP, включая сотрудников отдела контроля качества.

    Кроме того, в компании отсутствует строгий контроль операций маркировки, в частности, для предотвращения путаницы в этикетках.

    Инспекторы FDA также сочли ненадлежащим протокол передачи на склад и хранения на складе готовой продукции, в частности, из-за отсутствия процедур карантинного хранения до выпуска готовой продукции.

    FDA настоятельно рекомендовало компании привлечь стороннего консультанта для решения выявленных проблем.

    Нормативные документы

    Нормативные правовые акты и иные документы, регулирующие строительство и эксплуатацию ОДС на автомобильных дорогах общего пользования федерального значения.

    Международные акты

    Решение Комиссии Таможенного союза от 18.10.2011 № 827 «О принятии технического регламента Таможенного союза «Безопасность автомобильных дорог» (в т.ч. «ТР ТС 014/2011. Технический регламент Таможенного союза. Безопасность автомобильных дорог» (вступает в силу с 15 февраля 2015 года).

    Федеральные нормативные правовые акты

    Градостроительный кодекс Российской Федерации от 29.12.2004 № 190-ФЗ;

    Федеральный закон от 10.12.1995 № 196-ФЗ «О безопасности дорожного движения»;

    Федеральный закон от 27.12.2002 № 184-ФЗ «О техническом регулировании»;

    Федеральный закон от 08.11.2007 № 257-ФЗ «Об автомобильных дорогах и о дорожной деятельности в Российской Федерации и о внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации»;

    Указ Президента Российской Федерации от 27.06.1998 № 727 (ред. от 29.06.2013) «О придорожных полосах федеральных автомобильных дорог общего пользования»;

    Постановление Правительства Российской Федерации от 02.09.2009 № 717 «О нормах отвода земель для размещения автомобильных дорог и (или) объектов дорожного сервиса»;

    Постановление Правительства Российской Федерации от 28.09.2009 № 767 «О классификации автомобильных дорог в Российской Федерации»;

    Постановление Правительства Российской Федерации от 29.10.2009 № 860 «О требованиях к обеспеченности автомобильных дорог общего пользования объектами дорожного сервиса, размещаемыми в границах полос отвода» (в т.ч. «Минимально необходимые для обслуживания участников дорожного движения требования к обеспеченности автомобильных дорог общего пользования федерального, регионального, межмуниципального и местного значения объектами дорожного сервиса, размещаемыми в границах полос отвода автомобильных дорог», «Требования к перечню минимально необходимых услуг, оказываемых на объектах дорожного сервиса, размещаемых в границах полос отвода автомобильных дорог»);

    Приказ Минтранса России от 13.01.2010 № 4 «Об установлении и использовании придорожных полос автомобильных дорог федерального значения» (в т.ч. «Порядок установления и использования придорожных полос автомобильных дорог федерального значения»);

    Приказ Минтранса России от 13.01.2010 № 5 «Об установлении и использовании полос отвода автомобильных дорог федерального значения» (в т.ч. «Порядок установления и использования полос отвода автомобильных дорог федерального значения»);

    Приказ Минтранса России от 24.10.2011 № 272 «О стоимости и объеме услуг, оказываемых по договору о присоединении объекта дорожного сервиса к автомобильной дороге общего пользования федерального значения»;

    Приказ Минтранса России от 05.05.2012 № 137 «Об утверждении Административного регламента Федерального дорожного агентства предоставления государственной услуги по предоставлению гражданам или юридическим лицам земельных участков в границах полосы отвода автомобильной дороги федерального значения для размещения объектов дорожного сервиса»;

    Читайте так же:  Статья ук 372

    Приказ Минтранса России от 28.06.2012 № 186 «Об утверждении административного регламента Федерального дорожного агентства предоставления государственной услуги по выдаче разрешений на строительство, реконструкцию, а также на ввод в эксплуатацию автомобильных дорог общего пользования федерального значения либо их участков; частных автомобильных дорог, строительство, реконструкцию которых планируется осуществлять на территории двух и более субъектов Российской Федерации; выдаче разрешений на строительство в случае прокладки или переустройства инженерных коммуникаций в границах полосы отвода автомобильной дороги общего пользования федерального значения; выдаче разрешений на строительство, реконструкцию, а также на ввод в эксплуатацию пересечений и примыканий к автомобильным дорогам общего пользования федерального значения; объектов дорожного сервиса, размещаемых в границах полосы отвода автомобильной дороги общего пользования федерального значения»;

    Приказ Минтранса России от 06.07.2012 № 199 «Об утверждении Порядка подготовки документации по планировке территории, предназначенной для размещения автомобильных дорог общего пользования федерального значения»;

    Приказ Минтранса России от 25.10.2012 № 385 «Об утверждении форм примерных соглашений об установлении частных сервитутов в отношении земельных участков в границах полос отвода автомобильных дорог (за исключением частных автомобильных дорог) в целях строительства, реконструкции, а также капитального ремонта объектов дорожного сервиса и их эксплуатации, а также в целях установки и эксплуатации рекламных конструкций, и соглашений, предусматривающих размер платы за публичный сервитут в отношении земельных участков в границах полос отвода автомобильных дорог (за исключением частных автомобильных дорог) в целях прокладки, переноса, переустройства инженерных коммуникаций и их эксплуатации»;

    Приказ Минтранса России от 01.11.2012 № 396 «О стоимости услуг, оказываемых по договору о присоединении объекта дорожного сервиса к автомобильной дороге общего пользования федерального значения на 2013 год».

    Распоряжение Минтранса России от 16.07.14 № 88-ОБ-р «Об утверждении Плана мероприятий по реализации Концепции развития объектов дорожного сервиса вдоль автомобильных дорог общего пользования федерального значения»

    Распоряжение Минтранса России от 08.07.16 № МС-91-р «Об образовании Межведомственной рабочей группы по подготовке предложений по внесению изменений в законодательные и иные нормативные правовые акты, необходимые для реализации Концепции развития объектов дорожного сервиса вдоль автомобильных дорог общего пользования федерального значения»

    Государственные стандарты и иные технические нормативы

    ГОСТ Р 52289-2004 «Технические средства организации дорожного движения. Правила применения дорожных знаков, разметки, светофоров, дорожных ограждений и направляющих устройств»;

    ГОСТ Р 52290-2004 «Технические средства организации дорожного движения. Знаки дорожные. Общие технические требования»;

    ГОСТ Р 52398-2005 «Классификация автомобильных дорог. Основные параметры и требования»;

    ГОСТ Р 52765-2007 «Национальный стандарт Российской Федерации. Дороги автомобильные общего пользования. Элементы обустройства. Классификация» (утв. и введен в действие Приказом Ростехрегулирования от 23.10.2007 № 269-ст);

    ГОСТ Р 52766-2007 «Дороги автомобильные общего пользования. Элементы обустройства. Общие требования» (утв. Приказом Ростехрегулирования от 23.10.2007 № 270-ст);

    СП 34.13330.2012 «Свод правил. Автомобильные дороги. Актуализированная редакция СНиП 2.05.02-85*»;

    СНиП 2.04.03-85 «Строительные нормы и правила. Канализация. Наружные сети и сооружения»;

    СНиП 3.06.03-85 «Строительные нормы и правила. Автомобильные дороги»;

    СП 59.13330.2012 Свод правил. Доступность зданий и сооружений для маломобильных групп населения. Актуализированная редакция СНиП 35-01-2001»;

    ВСН 37-84 «Инструкция по организации движения и ограждению мест производства дорожных работ», а также рекомендациями по обеспечению безопасности движения на автомобильных дорогах и другими нормативными техническими документами в части касающейся видов работ.

    Иные документы

    Письмо Росавтодора от 29.08.2017 №01-28/30655 регламентирующее порядок взаимодействия Росавтодора с подведомственными Росавтодору учреждениями – владельцами автомобильных дорог по вопросам выдачи технических требований и условий.

    Письмо Росавтодора от 29.07.2016 № 01-28/24446 «О размещении ценовых стел автозаправочных станций»

    — Разместил/а , 25 мартa 2014, 19:02 , отредактировано 09 октября 2018, 16:15

    FDA планирует внедрять ISO 13485 для регулирования рынка медицинских приборов

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США и государственный департамент, занимающиеся регулированием сектора медицинских приборов, объявили о намерении внедрения ISO 13485 в качестве основы для формирования системы обеспечения качества.

    ISO 13485, Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Требования для целей регулирования, является международным стандартом на системы управления качеством в секторе медицинского оборудования. Данный стандарт предназначен для более эффективного и транспарантного взаимодействия с другими системами менеджмента. В 2016 году было опубликовано третье издание данного стандарта. FDA внесло значительный вклад в последнюю редакцию издания в соответствии с глобальной тенденцией регулирования рынка медицинских приборов.

    Заявление FDA о внедрении стандарта ISO 13485 для замены текущей системы качества является следующим шагом для повсеместного признания данного стандарта.

    Эксперты ИСО/ТК 210 высоко оценивают внедрение стандарта Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Технический комитет ИСО, занимающийся менеджментом качества и общими аспектами для медицинских приборов, ведется ANSI, членом ИСО из США.

    Вил Варгас (Wil Vargas) из Ассоциации содействия развитию медицинской техники (AAMI) и секретарь ИСО/ТК 210 заявили, что такой шаг будет способствовать повышению уровня глобальной гармонизации нормативных требований в секторе медицинских устройств. Председатель комитета Питер Линдерс (Peter Linders) также добавил, что такой смелый шаг для FDA является вполне оправданным, учитывая роль ISO 13485 в качестве основы для Единой программы аудита производителей медицинских устройств (MDSAP), работу над которой в настоящее время ведут Австралия, Бразилия, Канада, Япония и США.